Мукополисахаридоз представляет собой группу метаболических нарушений, характеризующихся ферментативным дефицитом и неправильным перевариванием гликозаминогликанов (ГАГ). Существует три типа мукополисахаридоза у кошек: МПС I, МПС VI и МПС VII. Они совпадают с типами мукополисахаридозов человека : синдромом Херлера, синдромом Марото-Лами и синдромом Слая соответственно.
Исходная информация
Мукополисахаридоз представляет собой группу метаболических нарушений, характеризующихся дефицитом продукции или функционирования лизосомальных ферментов, необходимых для переваривания гликозаминогликанов (ГАГ). ГАГ представляют собой длинные неразветвленные полисахариды, состоящие из повторяющихся дисахаридных звеньев. Кошки, страдающие мукополисахаридозом любого типа, либо не производят достаточного количества одного из ферментов, участвующих в переваривании этих полисахаридов, либо вырабатывают ферменты, которые функционируют неправильно. Это приводит к накоплению ГАГ в клетках и тканях и, в конечном итоге, к прогрессирующему повреждению клеток.
Существует три известных типа мукополисахаридоза у кошек, каждый из которых характеризуется определенным дефицитом ферментов и генетическими мутациями. Это МПС I, МПС VI и МПС VII, совпадающие со случаями синдрома Герлера, синдрома Марото-Лами и синдрома Слая у людей соответственно. МПС I определяется дефицитом фермента α-1-идуронидазы (IDUA). В результате клетки не могут катаболизировать гликозаминогликаны гепарансульфаты и дерматансульфаты , что приводит к накоплению этих ГАГ внутри клеток (Hinderer et al, 2014 & Gurda et al, 2017). Мукополисахаридоз типа VI характеризуется дефицитом фермента арилсульфатазы В. Это приводит к лизосомальному накоплению дерматансульфата .(Гурда и др., 2017). Мукополисахаридоз VII характеризуется дефицитом фермента β-глюкуронидазы, что приводит к неполной деградации глюкоронатсодержащих ГАГ (Fyfe et al, 1999 & Gurda et al, 2017).
Клинические признаки включают:
- Снижение скорости роста
- Деформация скелета – уплощенное лицо с широко расставленными глазами и маленькими ушами.
- Задержка роста и скелетные аномалии
- Увеличенная печень
- Помутнение цвета роговицы (обычно чистые области перед глазами кажутся мутными)
- Умственная отсталость также может быть очевидной
Признаки обычно проявляются с 6-8 недель, при этом деформации скелета приводят к приседающей походке. Манипуляции с суставами могут быть болезненными, а сдавление спинного мозга может привести к слабости или параличу задних конечностей. Костные изменения прогрессируют примерно до 9-месячного возраста, затем могут стабилизироваться.
Генетика
Мукополисахаридоз I
Две мутации в гене IDUA были идентифицированы как причины недостаточности фермента α-1-идуронидазы (IDUA) у кошек (Lyons, 2012). Дефектные варианты этого гена наследуются по аутосомно-рецессивному типу, а это означает, что кошка должна унаследовать две мутировавшие копии гена (аллели), по одной от каждого родителя, чтобы заболеть заболеванием. Кошки, которые несут только один мутантный аллель и один здоровый аллель, остаются молчаливыми носителями (они могут передавать признак своим потомкам, но сами не страдают). При скрещивании двух молчаливых носителей есть 25% шанс, что заразится каждый котенок. Две больные кошки дают только больное потомство.
Мукополисахаридоз VI
Две точечные мутации в гене ARSB были идентифицированы как причины дефицита у кошек фермента арилсульфатазы В (Lyons, 2012). Дефектные варианты этого гена наследуются по аутосомно-рецессивному типу, а это означает, что кошка должна унаследовать две мутировавшие копии гена (аллели), по одной от каждого родителя, чтобы заболеть заболеванием. Кошки, несущие только один мутантный аллель и один здоровый аллель, остаются молчаливыми носителями (они могут передавать признак потомству, но сами не страдают). При скрещивании двух молчаливых носителей вероятность заражения каждого котенка составляет 25%. Две больные кошки дают только больное потомство.
Мукополисахаридоз VII
Дефицит фермента β-глюкуронидазы (GUSB) вызывается делеционной мутацией в гене GUSB , который кодирует этот фермент (Fyfe et al, 1999 & Lyons, 2012). Мутация наследуется по аутосомно-рецессивному типу, а это означает, что кошка должна унаследовать две мутировавшие копии гена (аллели), по одной от каждого родителя, чтобы заболеть заболеванием. Кошки, несущие только один мутантный аллель и один здоровый аллель, остаются молчаливыми носителями (они могут передавать признак потомству, но сами не страдают). При скрещивании двух молчаливых носителей вероятность заражения каждого котенка составляет 25%. Две больные кошки дают только больное потомство.
Симптомы и диагностика
Мукополисахаридоз V
Из-за неспособности катаболизировать гепаран- и дерматансульфаты кошки, страдающие дефицитом IDUA, испытывают различные трудности, такие как деформация костей и суставов, обструкция верхних дыхательных путей, гепатоспленомегалия, помутнение роговицы и когнитивные нарушения. Кроме того, накопление ГАГ в коронарных артериях и миокарде может привести к сердечным заболеваниям (Hinderer et al, 2014). Клиническая картина также включает экскрецию ГАГ с мочой, также были зарегистрированы случаи лицевой дисморфии (Haskins et al, 1983). Диагноз обычно ставится на основании клинического осмотра, анализов мочи и ферментных анализов.
Мукополисахаридоз VI и VII
Клиническая картина МПС VI и VII кошек сходна и включает лицевую дисморфию, помутнение роговицы, гепатомегалию, деформации скелета, задержку роста, аномалии сердца и экскрецию ГАГ с мочой (Gurda et al, 2017). Диагноз обычно ставится на основании клинического осмотра, анализов мочи или ферментных анализов.
Лечение и прогноз
Исследования показывают, что трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и генная терапия имеют потенциал для лечения кошачьего МПС всех типов. Ожидаемая продолжительность жизни больных кошек зависит от тяжести заболевания и, как правило, снижается из-за респираторных, нейродегенеративных и кишечных аномалий. Кошки с легкими случаями имеют более высокую продолжительность жизни и могут дожить до второго десятилетия жизни (Gurda et al, 2017). Между тем, у кошек с тяжелыми формами ожидаемая продолжительность жизни составляет менее 7 лет (Hinderer et al, 2014). Примечание: рекомендуется не разводить носителей, чтобы предотвратить прогрессирование заболевания у потомства.
Мукополисахаридоз у кошек имеет относительно плохой прогноз. Несколько вариантов лечения все еще разрабатываются, и продолжительность и качество жизни пораженной кошки во многом зависят от тяжести заболевания. Наиболее безопасные меры против мукополисахаридоза у кошек заключаются в предотвращении передачи генетической мутации из поколения в поколение.